Neurophotonique
Neuroimagerie
Biologie du neurodéveloppement
Psychiatrie neurodéveloppementale
L’identification de biomarqueurs de vulnérabilité associés à la pathogenèse neurodévelopementale des grands troubles psychiatriques (tels que la schizophrénie, les troubles bipolaires et la dépression majeure) représente un enjeu de taille pour développer des traitements plus efficaces et des stratégies de prévention primaire. Une voie prometteuse pour l’identification de ces biomarqueurs de risque réside à l’interface entre la microscopie optique multimodale non-invasive et à haute résolution et les technologies de reprogrammation et de différentiation cellulaire. Celles-ci permettent de récapituler in vitro les principales étapes du neurodéveloppement. De plus, la mise au point de techniques de microscopie de pointe rend possibles des approches dites de cytomique, qui ont la capacité de mesurer simultanément et à l'échelle nanométrique un très grand nombre de paramètres moléculaires et cellulaires dans un contexte fonctionnel. Nous sommes alors en mesure d’effectuer un véritable profilage cellulaire permettant d'étudier les multiples facettes du processus de maturation de neurones humains en culture. Lorsque ces neurones proviennent de patients ou d’enfants à risque, il devient alors possible d’identifier des phénotypes cellulaires précis révélateurs d’un état de vulnérabilité ou de neurodéveloppement pathologique spécifique de la maladie. Ces phénotypes sont donc propices à l’identification de nouveaux biomarqueurs de risque. Dans ce contexte, le travail de notre équipe se concentre autour de la conception de deux plateformes d’imagerie non-invasive multimodales. Ces plateformes sont construites notamment autour d’une détection cohérente basée sur l’interférométrie des champs optiques diffractés ou émis par l’échantillon.
La première plateforme, basée principalement sur l’utilisation de l’optique linéaire, est consacrée à l’exploration de la structure et de la dynamique cellulaire à l’échelle nanométrique. Elle s’appuie sur la technologie de la microscopie holographique numérique en configuration de transmission et intègre une installation d’électrophysiologie permettant des enregistrements de patch-clamp ainsi que des capacités d’épifluorescence. Différentes stratégies visant à développer la tomographie par diffraction optique pour mesurer le tenseur diélectrique complet en 3D au premier ordre sont explorées grâce à cette plateforme.
La seconde plateforme, basée essentiellement sur l’optique non-linéaire, est consacrée à l’étude de l'histoarchitecture des tissus. Construite autour d’un microscope expérimental dédié à l'imagerie multiphotonique, la plateforme intègre, outre la fluorescence à deux photons, plusieurs modalités non-linéaires cohérentes différentes incluant la génération de 2e et de 3e harmoniques et le Raman cohérent.
< Retour
Les progrès technologiques spectaculaires réalisés ces dernières décennies dans le domaine de l’imagerie cérébrale permettent de comprendre avec toujours plus de détails l’organisation structurelle et fonctionnelle complexe de notre cerveau. Ces techniques d’imagerie, comme l'imagerie par résonance magnétique (IRM), n’ont jusqu’alors que marginalement influencé la pratique clinique des psychiatres. Néanmoins, elles demeurent susceptibles d’apporter une compréhension nouvelle du fonctionnement de notre psychisme en mettant en lumière la part cérébrale des troubles psychiatriques. Ce sont là de remarquables outils capables de discerner certains corrélats neuroanatomiques de nos états mentaux. Ces techniques sont également très prometteuses pour l'identification de biomarqueurs neurodéveloppementaux de grands troubles psychiatriques, qui contribuent ainsi à la caractérisation d’un syndrome de risque infantile. Concrètement, nous utiliserons des techniques d’IRM structurelle et fonctionnelle pour identifier ces biomarqueurs neurodéveloppementaux.
Un autre volet de notre recherche consiste à combiner des techniques d'imagerie optique à l’IMR fonctionnelle pour mieux comprendre l’origine de ces signaux de résonance, notamment le signal dit BOLD, qui dépend du niveau d’oxygénation du sang.
< Retour
Les processus biologiques qui sous-tendent les grands troubles psychiatriques sont actifs bien avant l’apparition de la symptomatologie clinique. Celle-ci correspond à des stades avancés de la maladie pour lesquels nous ne disposons actuellement que de traitements palliatifs. La part de notre recherche qui porte sur la biologie du neurodéveloppement comprend une plateforme de culture de cellules neurales murines primaires et de lignées de cellules neurales immortalisées (Neuro-2a, N1E-115, et autres) et une plateforme de culture de cellules neurales dérivées de cellules souches pluripotentes induites (CSPi). L’étude de ces cellules du système nerveux central à l’aide de la neurophotonique permet d’investiguer les principales étapes de leur développement en cellules matures, par exemple les neurones. Cela rend possible une meilleure compréhension des mécanismes biologiques qui sous-tendent ces processus neurodéveloppementaux. Dans le cas de neurones de patients ou d’enfants à risque, cette maturation est propice aux développements de phénotypes précis permettant d’établir des modèles cellulaires de grands troubles psychiatriques. De tels modèles s’avèreraient pertinents pour l’étude des mécanismes physiopathologiques à la base de ces maladies, et donc à l’identification de biomarqueurs de risque.
Nous utilisons également diverses lignées de cellules immortalisées et des cellules primaires de souris transgéniques pour mettre au point des protocoles expérimentaux permettant l’étude de divers aspects du neurodéveloppement.
Les avancés récentes des technologies de reprogrammation cellulaire permettent de transformer des cellules d’origine somatique en cellules souches en induisant leur pluripotence par la surexpression des facteurs transcriptionnels Oct4, Klf4, Sox2 et cMyc. En fonction des conditions de culture, ces CSPis sont capables de proliférer quasi indéfiniment et peuvent se différencier en n’importe quel type cellulaire de l’organisme vivant dont elles sont issues (cardiomyocytes, ostéocytes, cellules sanguines, cellules épithéliales, cellules neurales, entre autres) tout en conservant le même matériel génétique que la cellule somatique d’origine. Nous sommes en mesure de générer des CSPis à partir de cellules urothéliales ou sanguines provenant de grandes cohortes de patients et de leurs enfants à risque de développer un trouble psychiatrique majeur. Nous pouvons ensuite les différencier en cellules neurales afin de générer des modèles in vitro de ces maladies. De tels modèles cellulaires, qui permettent de reproduire in vitro les principales étapes du neurodéveloppement, sont utilisés pour identifier des biomarqueurs neurodéveloppementaux ou de risque. Ceux-ci visent à définir un syndrome et des trajectoires développementales de risque infantile et juvénile, étape indispensable à la mise en place de programmes d’interventions précoces dans une perspective de prévention primaire.
< Retour
La psychiatrie neurodéveloppementale intègre une perspective développementale dans l’étude des troubles psychiques. Elle s’attache donc à étudier particulièrement les liens entre la pathologie de l’enfant et ses comportements, son neurodéveloppement, aussi bien dans l’enfance qu’à l’âge adulte. Ce cadre comprend ainsi des dimensions théoriques et de recherche biologiques, cognitives, comportementales et systémiques. Chacune de ces dimensions contribue à notre compréhension du développement à la fois de la psychopathologie et de la pathophysiologie.
Dans le cadre de la CERCN, en intégrant ces différentes dimensions, notre but est de caractériser un syndrome et des trajectoires développementales de risque infantile pour ces grandes psychoses affectives et non affectives. A cet effet, nous nous attachons donc à identifier chez des enfants de patients, connus pour avoir des chances élevées de développer une grande psychose, un ensemble d’endophénotypes ou de biomarqueurs d’origines et de natures très diverses. On considérera en particulier, en lien avec la symptomatologie clinique, des endophénotypes ou des biomarqueurs reliés aussi bien au développement de l’expérience de soi, à l’intégration sensorielle intermodale, à la cognition, qu’à certains phénotypes cellulaires spécifiques, mis en évidence à l’aide des outils de la neurophotonique, au sein cultures de cellules neurales provenant de ces enfants à risque et obtenues grâce aux techniques de reprogrammation cellulaires (cf. biologie du neurodéveloppement).
L’évolution de l’ensemble de ces endophénotypes/ biomarqueurs constitue la trajectoire développementale de risque. L’identification d’un syndrome et de ses trajectoires développementales de risque infantile permettra de mieux comprendre les déterminants infantiles et la pathogenèse de ces grands troubles psychiatriques. Elle représente également une étape indispensable à la mise en place, bien avant l’apparition des symptômes cliniques invalidants de la maladie, d’interventions précoces s’inscrivant dans une stratégie de prévention primaire.
< Retour
